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手性藥物及其不對(duì)稱催化合成的研究進(jìn)展

發(fā)布時(shí)間: 來源:武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)科技有限公司

手性藥物及其不對(duì)稱催化合成的研究進(jìn)展導(dǎo)讀:手性是自然界的普遍特征。作為生命活動(dòng)重要基礎(chǔ)的生物大分子,如蛋白質(zhì)、多糖、核酸和酶等幾乎全是手性的。當(dāng)今世界常用的化學(xué)....

手性藥物及其不對(duì)稱催化合成的研究進(jìn)展

導(dǎo)讀:手性是自然界的普遍特征。作為生命活動(dòng)重要基礎(chǔ)的生物大分子,如蛋白質(zhì)、多糖、核酸和酶等幾乎全是手性的。當(dāng)今世界常用的化學(xué)藥物中手性藥物占據(jù)了超過60%的比例,它們的藥理作用是通過與體內(nèi)大分子之間嚴(yán)格手性匹配與分子識(shí)別實(shí)現(xiàn)的。近年來,世界手性藥物的銷售總額也在不斷增加,據(jù)資料統(tǒng)計(jì),1995年為425億美元,1997年為 900億美元,2000年已超過1200億美元[1],2010年可望超過2500億美元。由于市場(chǎng)巨大,已經(jīng)引起了學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的極大重視,并在國(guó)際上興起手性技術(shù)的熱潮。

1.手性藥物及其藥理活性

在生命的產(chǎn)生和演變過程中,自然界往往對(duì)一種手性有所偏愛,如自然界存在的糖為D-構(gòu)型,氨基酸為L(zhǎng)-構(gòu)型,蛋白質(zhì)和DNA的螺旋構(gòu)象又都是右旋的。所以,當(dāng)手性藥物、農(nóng)藥等化合物作用于這個(gè)不對(duì)稱的生物界時(shí),由于它們的分子的立體結(jié)構(gòu)在生物體內(nèi)引起不同的分子識(shí)別造成 “手性識(shí)別” 現(xiàn)象,兩個(gè)異構(gòu)體在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過程及毒性往往存在顯著的差異,具體可能存在以下幾種情況

1. 1 一個(gè)對(duì)映體具有顯著的活性,另一對(duì)映體活性很低或無此活性 例如普萘洛爾(propranolol)的(-阻滯作用中,S-普萘洛爾的活性是其R-普萘洛爾的100倍以上。

1. 2 對(duì)映體之間有相同或相近的某一活性 例如噻嗎洛爾(timolol)兩個(gè)對(duì)映體都具有降低眼壓治療青光眼的作用,其中S-噻嗎洛爾為(-阻滯劑,用它制備滴眼液治療青光眼時(shí),曾引起支氣管收縮,使有支氣管哮喘史的患者致死,所以僅R-噻嗎洛爾治療青光眼是安全的。因此從全面平衡仍宜選用單一對(duì)映體。

1. 3 對(duì)映體活性相同,但程度有差異 例如S-氯胺酮(ketamine)的麻醉鎮(zhèn)痛作用是R-氯胺酮的1/3,但致幻作用較R型強(qiáng)。

1. 4 對(duì)映體具有不同性質(zhì)的藥理活性 例如(2S,3R)-丙氧芬(右丙氧芬)是止痛藥,(2R,3S)-丙氧芬(左丙氧芬)是鎮(zhèn)咳藥。

1. 5 一個(gè)對(duì)映體具有療效,另一對(duì)映體產(chǎn)生副作用或毒性 -個(gè)典型的例子是20世紀(jì)50年代末期發(fā)生在歐洲的“反應(yīng)?!笔录袐D因服用沙利度胺(俗稱“反應(yīng)?!?而導(dǎo)致海豹畸形兒的慘劇。后來研究發(fā)現(xiàn),沙利度胺包含兩種不同構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)體,(R)-對(duì)映體具有鎮(zhèn)靜作用,而(S)-對(duì)映體具有強(qiáng)致畸作用。

以前由于對(duì)此缺少認(rèn)識(shí),人類曾經(jīng)有過慘痛的教訓(xùn)。因此,如何合成手性分子的單一光學(xué)異構(gòu)體就成了化學(xué)研究領(lǐng)域的熱門話題,同時(shí)也是化學(xué)家面臨的巨大挑戰(zhàn)。近年來各大制藥公司正在研發(fā)的和已上市的藥物中,以單一對(duì)映異構(gòu)體上市或研究的藥物分別占到相當(dāng)大比例。由于手性藥物市場(chǎng)前景看好,巴斯夫、陶氏化學(xué)、羅地亞等國(guó)際知名企業(yè)均成立了各自的手性中間體開發(fā)機(jī)構(gòu)。但是我國(guó)手性藥物工業(yè)與世界發(fā)展水平尚有較大差距。

2.手性藥物的合成

長(zhǎng)期以來,人們只能從動(dòng)植物體內(nèi)提取或天然化合物的轉(zhuǎn)化來制取手性化合物[3];一般的化學(xué)合成在得到外消旋混合物后需經(jīng)繁瑣的拆分后才能得到單一的手性化合物,并消耗等當(dāng)量的手性拆分劑;而不對(duì)稱催化合成僅需少量的手性催化劑,就可合成出大量的手性藥物,且污染小,是符合環(huán)保要求的綠色合成,從而引起了人們的關(guān)注[4],成為有機(jī)化學(xué)研究領(lǐng)域中的前沿和熱點(diǎn)。

多種手性配體及催化劑的設(shè)計(jì)合成使不對(duì)稱有機(jī)合成蓬勃發(fā)展,其中一些不對(duì)稱催化反應(yīng)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了手性藥物及其重要手性中間體的工業(yè)化生產(chǎn)[5]。以下綜述了幾種典型的不對(duì)稱催化反應(yīng)在手性藥物合成中的研究進(jìn)展。

2. 1 不對(duì)稱催化氫化 早在20世紀(jì)30年代,就有報(bào)道把金屬負(fù)載在蠶絲上,然后催化氫化合成了具有一定光學(xué)活性的產(chǎn)物,但此后相當(dāng)一段時(shí)間內(nèi)沒有取得任何進(jìn)展。直到1968年,美國(guó)孟山都公司的W.S.Knowles應(yīng)用手性膦配體與金屬銠形成的絡(luò)合物為催化劑,在世界上第一個(gè)發(fā)明了不對(duì)稱催化氫化反應(yīng),開創(chuàng)了均相不對(duì)稱催化合成手性分子的先河。以這一反應(yīng)為基礎(chǔ),20世紀(jì)70年代初Knowles就在孟山都公司利用不對(duì)稱氫化方法實(shí)現(xiàn)了工業(yè)合成治療帕金森病的L-多巴[6]這一手性藥物。這不僅僅成為了世界上第一例手性合成工業(yè)化的例子,而且更重要的是成為了不對(duì)稱催化合成手性分子的一面旗幟,極大地促進(jìn)了這個(gè)研究領(lǐng)域的發(fā)展。

此后,日本的Noyori[7]對(duì)其工作進(jìn)行了創(chuàng)造性的發(fā)展。發(fā)明了以手性雙膦BINAP為代表的配體分子,通過與合適的金屬配位形成了一系列新穎高效的手性催化劑,用于不對(duì)稱催化氫化反應(yīng),得到了高達(dá)100%的立體選擇性,以及反應(yīng)物與催化劑比高達(dá)幾十萬的活性,實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱催化合成的高效性和實(shí)用性,將不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)提高到一個(gè)很高的程度。

隨著不對(duì)稱催化加氫技術(shù)的發(fā)展,利用新的合成手段進(jìn)一步開發(fā)具有C2軸對(duì)稱的剛性結(jié)構(gòu)的多種高效磷配體;建立多樣性的手性催化劑庫以滿足不同手性化合物的合成需要;綠色合成路線;手性催化加氫技術(shù)的工程應(yīng)用研究(主要包括加氫工藝條件、加氫反應(yīng)器的設(shè)計(jì)等)已成為人們研究的重點(diǎn)

2. 2 羰基的不對(duì)稱催化還原 高效率的催化劑的獲得激發(fā)了人們的研究熱情,更多的還原型催化劑研究出來,研究拓寬到了還原氫化羰基不飽和鍵得到手性醇等眾多領(lǐng)域。兩個(gè)重要的手性催化劑是手性惡唑硼烷和 Ru(BINAP)[9]。1987年Corey小組報(bào)道了手性惡唑硼烷的不對(duì)稱硼烷還原反應(yīng)(CBS方法),e.e.≥95% (Scheme 1);同年Noyori[10]報(bào)道了用Ru(BINAP)手性催化劑對(duì)酮類化合物的不對(duì)稱催化還原,發(fā)現(xiàn)在含鹵配體的存在下,用Ru(BINAP)催化氫化(-酮酯能得到產(chǎn)物e.e.≥99% 羥基酯的好結(jié)果。美國(guó)Merck公司利用此法用手性硼烷對(duì)酮進(jìn)行不對(duì)稱還原,制得手性醇,然后進(jìn)一步反應(yīng)得到水溶性的碳酸酐酶阻滯劑MK-0417,它可降低眼球內(nèi)壓力,用于治療青光眼疾病

2. 3 不對(duì)稱催化氧化 在不對(duì)稱催化還原反應(yīng)取得迅速發(fā)展的同時(shí),美國(guó)科學(xué)家Sharpless從另一個(gè)側(cè)面發(fā)展了不對(duì)稱催化反應(yīng)。早在1980年Sharpless [11]報(bào)道了用手性鈦酸酯及過氧叔丁醇對(duì)烯丙基醇進(jìn)行氧化,后在分子篩的存在下,利用四異丙基鈦酸酯和酒石酸二乙酯(5~10 mol %)形成的絡(luò)合物為催化劑對(duì)烯丙基醇進(jìn)行氧化,實(shí)現(xiàn)了烯烴的不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)[12],并在此后的將近10年的時(shí)間里,從實(shí)驗(yàn)和理論兩方面對(duì)這一反應(yīng)進(jìn)行了改進(jìn)和完善,使之成為不對(duì)稱合成研究領(lǐng)域的又一個(gè)里程碑(Scheme 3)。

此后,Sharpless又把不對(duì)稱氧化反應(yīng)拓展到不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng),這一反應(yīng)成功用于抗癌藥物紫杉醇(Taxo1)側(cè)鏈的不對(duì)稱合成[13](Scheme 4)。近年來,Sharpless還發(fā)現(xiàn)了不對(duì)稱催化氧化反應(yīng)中的手性放大及非線性效應(yīng)等新概念,在理論和實(shí)際上都具有重要意義。

由于Sharpless催化體系對(duì)無官能團(tuán)的烯烴的烯烴和其它取代烯烴效果明顯較差,Jacobsen等人在不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)方面進(jìn)行了深入探索,將手性Schiffbase配合物用于非官能團(tuán)化烯烴的不對(duì)稱環(huán)氧化,取得了較好的結(jié)果,是具有很好工業(yè)應(yīng)用前景的催化體系。除此之外,還有手性酮催化體系和負(fù)載手性催化體系等,并都各具特色。手性酮催化劑能有效減少重金屬污染;負(fù)載型催化劑具有催化劑易于回收、產(chǎn)物易于提純等優(yōu)點(diǎn)

2. 4 不對(duì)稱環(huán)丙烷化反應(yīng) 光學(xué)活性的環(huán)丙烷類化合物具有重要的生物活性。不對(duì)稱環(huán)丙烷化反應(yīng)較多,如不對(duì)稱誘導(dǎo)法、過渡金屬-卡賓反應(yīng)、手性銅催化不對(duì)稱環(huán)丙烷化反應(yīng)等,其中以手性銅催化烯烴和重氮化物的不對(duì)稱環(huán)丙烷化較有工業(yè)化前景。工業(yè)上通過手性銅催化不對(duì)稱環(huán)丙烷化反應(yīng)制得單一異構(gòu)體的菊酸,再與手性(或非手性)的醇反應(yīng),來制取各種高活性單一異構(gòu)體的菊酯農(nóng)藥,符合目前綠色化學(xué)所倡導(dǎo)的原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)保型的原則。

2. 5 其他不對(duì)稱催化反應(yīng) 四十余年來,不對(duì)稱催化反應(yīng)的研究得到了長(zhǎng)足的發(fā)展,不對(duì)稱催化羰基化反應(yīng)及不對(duì)稱催化加成反應(yīng)等也都在藥物合成中有大量應(yīng)用。應(yīng)用化學(xué)手性催化劑進(jìn)行不對(duì)稱合成的反應(yīng)類型還很多,如不對(duì)稱催化烷基化反應(yīng)、不對(duì)稱催化Heck反應(yīng)、不對(duì)稱Reformatsky反應(yīng)、雙鍵轉(zhuǎn)移發(fā)應(yīng)、手性相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)等,但它們應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)藥物的例子并不多,其原因不外乎立體選擇性不能達(dá)到要求、試劑昂貴、后處理困難等。近年酶催化不對(duì)稱合成亦取得了顯著進(jìn)步,以各種輔酶NADH模型化合物為手性試劑的不對(duì)稱合成取得了豐富的研究成果。

3.展 望

自1968年諾爾斯實(shí)現(xiàn)第一例不對(duì)稱催化反應(yīng)以來,這一研究領(lǐng)域已取得了巨大的進(jìn)展,成千上萬個(gè)手性配體分子和手性催化劑已經(jīng)合成和報(bào)道,不對(duì)稱催化合成已應(yīng)用到幾乎所有的有機(jī)反應(yīng)類型中,并開始成為工業(yè)上,尤其是制藥工業(yè)合成手性物質(zhì)的重要方法。值得指出的是,目前不對(duì)稱催化合成研究依然處在方興未艾的發(fā)展階段,許多與手性相關(guān)的科學(xué)問題還有待解決。如:手性催化劑大部分只對(duì)特定的反應(yīng)、甚至特定的底物有效,沒有廣泛適用的萬能手性催化劑,而且多數(shù)手性催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)較低,穩(wěn)定性不高,難以回收和重復(fù)使用等等。因此,如何設(shè)計(jì)合成高效、新型的手性催化劑,探討配體和催化劑設(shè)計(jì)的規(guī)律,解決手性催化劑的選擇性和穩(wěn)定性,以及研究手性催化劑的設(shè)計(jì)、篩選、負(fù)載和回收的新方法是不對(duì)稱催化研究領(lǐng)域面臨的新挑戰(zhàn)。近年來,雙金屬催化方法取得了相當(dāng)大的進(jìn)展,已經(jīng)證明雙功能或多功能協(xié)同作用的不對(duì)稱催化在各種各樣的對(duì)映選擇性反應(yīng)中的高效性,一些關(guān)于選擇性或活性的獨(dú)特發(fā)現(xiàn)體現(xiàn)了雙金屬催化劑協(xié)同活化底物的潛在優(yōu)勢(shì)。另外,由手性科學(xué)產(chǎn)生出的不對(duì)稱合成方法學(xué),如不對(duì)稱放大,手性活化、手性組合化學(xué)、手性固載,手性有機(jī)小分子催化等概念也將為手性藥物的發(fā)展提供新的研究方向。相信不對(duì)稱催化合成將繼續(xù)成為21世紀(jì)有機(jī)化學(xué)研究的熱點(diǎn),并將進(jìn)一步拓展到超分子化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)的研究中,實(shí)現(xiàn)生物催化的人工模擬,并將在高技術(shù)領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。


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